La transcripcion se divide en 3 etapas que son las siguientes:
INICIACION
Para que se inicie la transcripción es necesario que el gen esté
accesible para lo que la cromatina debe disminuir su grado de
empaquetamiento. La acetilación de determinadas lisinas de las histonas
favorece la descondensación de la cromatina. El complejo remodelador de
la cromatina o CRM (Chromatin-Remodeling-Machine) tiene afinidad por las
lisinas acetiladas de las histonas y se une a ellas a través del
dominio llamado "Bromodominio". El CRM desorganiza los nucleosomas
aumentando el grado de exposición y de accesibilidad de los promotores.
Finalmente el mediador, la ARN polimerasa II y los factores de
transcripción hacen que se inicie la transcripción.
El promotor de un gen es una región del ADN con unas características
especiales que determina el punto en el que la ARN polimerasa comienza a
transcribir un gen. Una vez que la ARN polimerasa ha reconocido el
promotor y se ha unido a él en primer lugar se forma el complejo de
preiniciación. Este complejo está formado por algunos factores de
transcripción y la ARN polimerasa II. Después se forma el complejo de
iniciación cerrado al unirse otros factores de transcripción y el
mediador. Posteriormente se forma el complejo de iniciación abierto
gracias a la actividad helicasa de uno de los factores. En este instante
comienza la síntesis de ARNm por la ARN polimerasa II a partir del
sitio llamado +1 que marca el punto de inicio de la transcripción de un
gen. Hasta que el fragmento de ARNm sintetizado no tiene 8-10
nucleótidos el proceso es reversible siendo posible que el complejo se
desorganice y la transcripción del gen no se lleve a cabo. A este
fenómeno se le conoce como iniciación abortiva. Cuando ya hay un
fragmento de ARN de tamaño adecuado, se fosforila el dominio CTD
(Carboxi-Terminal Domain) de la ARN polimerasa II. Esta fosforilación,
llevada a cabo por el mismo factor que tiene actividad helicasa o por el
mediador, es muy importante, ya que desestabiliza las interacciones que
tiene la ARN polimerasa II con algunos factores de transcripción
favoreciendo su avance rápido transcribiendo el gen.
ELONGACION
Durante la fase de elongación el CTD debe seguir fosforilado. En esta
etapa, la ARN polimerasa II cataliza la formación de los enlaces
fosfodiéster entre nucléotidos. Intervienen otros factores, conocidos
como factores de elongación. Sus funciones son disminuir las pausas de
la ARN polimerasa II, desorganizar los nucleosomas y favorecer los
procesos de corrección de errores. También intervienen factores de
transcripción involucrados en la iniciación. En la elongación se
fosforila otra posición del CTD. El CTD fosforilado es reconocido
también por proteínas encargadas del procesamiento y maduración del
pre-ARNm, de modo que la maduración del pre-ARNm se produce de forma
simultánea a la transcripción. Concretamente, la formación de la
caperuza (cap) metilada ocurre en la fase de iniciación de la
transcripción y normalmente, el proceso de splicing durante la
elongación. La poliadenilación comienza en la fase de terminación de la
transcripción y acaba una vez finalizada ésta.
TERMINACION
El CTD es defosforilado por una fosfatasa. La ARN polimerasa II
continúa transcribiendo hasta llegar a una secuencia específica que
determina el sitio de poliadenilación. Esta secuencia es reconocida por
una endonucleasa. Esta enzima corta el ARNm unos nucleótidos más allá de
la secuencia que reconoce, liberándolo. Posteriormente esta secuencia
específica es reconocida por una enzima encargada de añadir la cola de
poli-A al transcrito.
El proceso de transcripción debe estar finamente regulado, ya que de él
depende la adaptación al medio y el buen funcionamiento del organismo.
Cada tipo celular y cada estado funcional necesita un perfil de
expresión génica diferente que se adapte a sus necesidades. Los factores
reguladores pueden incidir sobre cualquiera de los elementos de este
complejo proceso. Así hay reguladores que modifican la accesibilidad de
los genes, otros que alteran la fase de iniciación, otros que actúan en
la fase de elongación y otros en la de terminación. Igualmente existen
reguladores de la transcripción que actúan sobre los procesos de
maduración del ARN
La regulación de la accesibilidad de los genes depende de las regiones
controladoras de locus o LCRs (Locus Control Region), de los
“insulators” (aisladores), de los procesos de modificación de histonas,
de los procesos de desempaquetamiento y desorganización de nucleosomas y
de la metilación del ADN:
• Las LCRs son regiones del ADN donde la expresión génica está favorecida.
• Los “insulators” son regiones del ADN que delimitan a modo de barrera
las zonas transcripcionalmente activas de las que están inactivas
participando en la correcta organización de la cromatina.
• Las modificaciones en las histonas son muy importantes en el control
de la transcripción. La metilación de lisinas impide la transcripción
génica ya que las histonas con este tipo de modificación reclutan
proteínas silenciadoras de genes que suelen poseer un “cromodominio” que
intervienen en la interacción con las histonas metiladas. En cambio, la
acetilación de determinadas lisinas favorece la interacción con el CRM
que lleva a cabo la desorganización de los nucleosomas y por tanto hace
los genes accesibles para ser transcritos.
• La metilación del ADN es otra modificación que produce silenciamiento
de genes. La metilación de genes es muy importante en procesos del
desarrollo, en la impronta ganética y en el silenciamiento de genes
repetidos.
Otro nivel de regulación de la transcripción es el que se lleva a cabo
actuando sobre el proceso de iniciación. Existen proteínas activadoras
que se unen a elementos próximos al promotor y otras que se unen a los
llamados “potenciadores” que pueden localizarse en posiciones más
alejadas del promotor. Las proteínas activadoras se unen a sus sitios de
unión en el ADN y favorecen el reclutamiento de la ARN polimerasa II y
de los factores de transcripción necesarios para que se forme el
complejo de iniciación y comience la transcripción. Las proteínas
represoras actúan de forma directa uniéndose al operador y evitando que
se una la ARN polimerasa o de forma indirecta bloqueando la acción de
las proteínas activadoras.
Otros reguladores de la transcripción actúan sobre las proteínas
involucradas en el proceso de elongación bloqueando la transcripción a
este nivel.
También existen reguladores de la transcripción que actúan sobre el
proceso de poliadenilación, evitando la liberación de la ARN polimerasa y
la finalización de la transcripción.
BIBLIOGRAFIA
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