7.4.1
Modificación de proteínas postraducción
La cadena polipeptídica surge del ribosoma como una estructura no funcional:
- debe plegarse para formar la estructura terciara (o cuaternaria) correcta
- han de sufrir modificaciones postraduccionales como formación de disulfuros, hidroxilaciones, etc
- han de alcanzar también su localización final donde muy habitualmente van a sufrir rupturas proteolíticas específicas
- se recambian si son erróneas o si son muy «viejas»
Todos estos puden ocurrir secuencialmente,
pero habitualmente son simultáneos.
-Plegamiento
Todavía no se
sabe con certeza cómo la información de una secuencia primaria de aminoácidos
guía su estructura tridimensional. El plegamiento comienza en cuanto se
sintetizan más de 30 aa —son los que el ribosoma protege—. Por ejemplo, la
ß-galactosidasa comienza a formar los tetrámeros antes de terminar cada
monómero.
La importancia del plegamiento se refleja en que
algunas enfermedades tienen su base molecular en proteínas mal plegadas:
- La enfermedad de Alzheimer se origina en la acumulación de la proteína ß-amiloide mal plegada
- La enfermedad de las vacas locas, scrapie en ovejas o enfermedad de Creutzfeld-Jacob se debe a la acumulación de la proteína priónica PrP plegada incorrectamente que además cataliza la conversión de las PrP bien plegada en una PrP mal plegada.
La secuencia de mecanismos que intervienen en el
plegamiento de las proteínas ha sido descubierta gracias a experimentos
clásicos de desnaturalización y renaturalización de proteínas pequeñas, la
aplicación de métodos biofísicos de análisis, y la construcción de mutantes
específicos. Las etapas iniciales del plegamientos son:
- La formación de las estructuras secundarias. Con ello se disminuye la entropía (ΔS), por lo que es necesario que la entalpía (ΔH) sea muy negativa para que la energía libre final (ΔG) sea negativa y permita que se formen.
- Eliminación de las interacciones de los residuos hidrófobos con el disolvente acuoso. De esta forma se establece la estructura terciaria. La entalpía del acercamiento de los átomos hidrófobos en el interior esta contrapesado con la ruptura de las interacciones favorables con el disolvente. Sin embargo se gana entropía puesto que se estabilizan las interacciones hidrófobas, se elimina disolvente del interior y se ordena éste en el exterior. En esta etapa es donde la proteína puede caer en un minimo enrgético alternativo.
Aún es muy difícil prever la estructura final de
un péptido partiendo sólo de la secuencia, a pesar de que es la secuencia primaria
la que contiene toda la información necesaria para organizar la estructura
final. En los estudios de laboratorio tratando de emular el plegamiento de
proteínas, se observa que pasan a través de estados globulares intermedios
conocidos como glóbulos fundidos (molten globule):
estructuras compactas pero más abiertas y flexibles que la conformación nativa.
La estructura secundaria de un glóbulo fundido es más o menos similar a la
original pero falta la estructura terciaria definida ya que las interacciones
entre las cadenas laterales de los aminoácidos no se han establecido.
El ejemplo mejor conocido es el de la proteína GroEL
(Hsp60 bacteriana) de E. coli con la proteína acompañante GroES
(Hsp10). El plegamiento se produce en el anillo toroidal superior.
Siguiendo las distintas etapas de plegamiento que
cataliza la pareja Hsp60/Hsp10 puede verse la gran cantidad de energía que hay
que gastar en conseguir el plegamiento correcto y no cualquier otro (el gasto
termodinámico necesario para mantener el orden).
Pueden ocurrir
una vez finalizada la síntesis del péptido, una vez liberado del ribosoma o,
más frecuentemente, de forma simultánea a su síntesis. Son muchos los tipos de
modificaciones que se pueden encontrar.
- Aminoácidos modificables
Sin tener en
cuenta modificaciones del tipo entrecruzamiento, la unión de
fosfatidil-inositol, la formación de piroglutamato, la formación de diftamida,
la formación de al-lisina o la formación de dionas, los aminoácidos que no se
suelen modificar son Gly, Ala (aminoácidos pequeños), Leu,
Ile, Val o Trp (aminoácidos hidrófobos).
- Desformilación
La desformilasa
procariótica elimina el formilo de la fMet en la primera posición de las
proteínas al poco de aparecer el extremo N fuera del ribosoma.
-
Puentes disulfuro
Se trata de la
formación de un enlace covalente entre dos Cys de la misma o distintas cadenas
polipeptídicas. Se consigue mediante una reacción redox catalizada por la proteína-disulfuro-isomerasa en presencia
de glutatión, que sufre el proceso inverso (ruptura de su doble enlace).
Si se revierte esta modificación, la proteína se desnaturaliza.
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