lunes, 28 de mayo de 2012


7.4.1 Modificación de proteínas postraducción

La cadena polipeptídica surge del ribosoma como una estructura no funcional:
  • debe plegarse para formar la estructura terciara (o cuaternaria) correcta
  • han de sufrir modificaciones postraduccionales como formación de disulfuros, hidroxilaciones, etc
  • han de alcanzar también su localización final donde muy habitualmente van a sufrir rupturas proteolíticas específicas
  • se recambian si son erróneas o si son muy «viejas»

Todos estos puden ocurrir secuencialmente, pero habitualmente son simultáneos.

-Plegamiento

Todavía no se sabe con certeza cómo la información de una secuencia primaria de aminoácidos guía su estructura tridimensional. El plegamiento comienza en cuanto se sintetizan más de 30 aa —son los que el ribosoma protege—. Por ejemplo, la ß-galactosidasa comienza a formar los tetrámeros antes de terminar cada monómero.
La importancia del plegamiento se refleja en que algunas enfermedades tienen su base molecular en proteínas mal plegadas:
  1. La enfermedad de Alzheimer se origina en la acumulación de la proteína ß-amiloide mal plegada
  2. La enfermedad de las vacas locas, scrapie en ovejas o enfermedad de Creutzfeld-Jacob se debe a la acumulación de la proteína priónica PrP plegada incorrectamente que además cataliza la conversión de las PrP bien plegada en una PrP mal plegada.
Principios del plegamiento

La secuencia de mecanismos que intervienen en el plegamiento de las proteínas ha sido descubierta gracias a experimentos clásicos de desnaturalización y renaturalización de proteínas pequeñas, la aplicación de métodos biofísicos de análisis, y la construcción de mutantes específicos. Las etapas iniciales del plegamientos son:
  • La formación de las estructuras secundarias. Con ello se disminuye la entropía (ΔS), por lo que es necesario que la entalpía (ΔH) sea muy negativa para que la energía libre final (ΔG) sea negativa y permita que se formen.
  • Eliminación de las interacciones de los residuos hidrófobos con el disolvente acuoso. De esta forma se establece la estructura terciaria. La entalpía del acercamiento de los átomos hidrófobos en el interior esta contrapesado con la ruptura de las interacciones favorables con el disolvente. Sin embargo se gana entropía puesto que se estabilizan las interacciones hidrófobas, se elimina disolvente del interior y se ordena éste en el exterior. En esta etapa es donde la proteína puede caer en un minimo enrgético alternativo.
Aún es muy difícil prever la estructura final de un péptido partiendo sólo de la secuencia, a pesar de que es la secuencia primaria la que contiene toda la información necesaria para organizar la estructura final. En los estudios de laboratorio tratando de emular el plegamiento de proteínas, se observa que pasan a través de estados globulares intermedios conocidos como glóbulos fundidos (molten globule): estructuras compactas pero más abiertas y flexibles que la conformación nativa. La estructura secundaria de un glóbulo fundido es más o menos similar a la original pero falta la estructura terciaria definida ya que las interacciones entre las cadenas laterales de los aminoácidos no se han establecido. 
 
El ejemplo mejor conocido es el de la proteína GroEL (Hsp60 bacteriana) de E. coli con la proteína acompañante GroES (Hsp10). El plegamiento se produce en el anillo toroidal superior.

Siguiendo las distintas etapas de plegamiento que cataliza la pareja Hsp60/Hsp10 puede verse la gran cantidad de energía que hay que gastar en conseguir el plegamiento correcto y no cualquier otro (el gasto termodinámico necesario para mantener el orden).

 
  -Modificaciones covalentes

Pueden ocurrir una vez finalizada la síntesis del péptido, una vez liberado del ribosoma o, más frecuentemente, de forma simultánea a su síntesis. Son muchos los tipos de modificaciones que se pueden encontrar.

    - Aminoácidos modificables

Sin tener en cuenta modificaciones del tipo entrecruzamiento, la unión de fosfatidil-inositol, la formación de piroglutamato, la formación de diftamida, la formación de al-lisina o la formación de dionas, los aminoácidos que no se suelen modificar son Gly, Ala (aminoácidos pequeños), Leu, Ile, Val o Trp (aminoácidos hidrófobos).

   - Desformilación

La desformilasa procariótica elimina el formilo de la fMet en la primera posición de las proteínas al poco de aparecer el extremo N fuera del ribosoma.

    - Puentes disulfuro

Se trata de la formación de un enlace covalente entre dos Cys de la misma o distintas cadenas polipeptídicas. Se consigue mediante una reacción redox catalizada por la proteína-disulfuro-isomerasa en presencia de glutatión, que sufre el proceso inverso (ruptura de su doble enlace). Si se revierte esta modificación, la proteína se desnaturaliza.


   
















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