lunes, 28 de mayo de 2012


8.3 REGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN EN ORGANISMOS EUCARIÓTICOS.


Señales que modifican la transcripción

Los tipos de señales que pueden alterar la transcripción de un gen puede ser:
Señales hormonales que interaccionan con un receptor de la membrana. En la mayoría de los casos, la señal externa provoca la aparición del segundo mensajero intracelular. La cascada de transducción de señal subsiguiente produce un regulador de transcripción específico.
En el caso de las hormonas esteroideas, el receptor está dentro de la célula y es el conjunto hormona-receptor el que actúa de regulador.
Las señales nutricionales e iónicas suelen darse en eucariotas unicelulares solamente porque son los únicos a los que va a afectar el medio en el que están creciendo. La excepción se encuentra en los hepatocitos (es el regulador de la concentración sanguínea de muchos metabolitos) y las células en cultivo.

Contactos intercelulares especialmente durante el desarrollo embrionario. La sinapsis también pertenece a este grupo.





Proteínas que modulan la transcripción

Los mecanismos que regulan el proceso de expresión de la información genética operan a varios niveles. Un primer nivel de regulación viene dado por el acceso al ADN. La cromatina se presenta en dos formas, una muy condensada llamada heterocromatina y una más laxa llamada eucromatina, siendo esta última la que representa la fracción activa del ADN. Mientras más compactada está la cromatina más inaccesible resulta el ADN a las proteínas que deben realizar la transcripción.


1.- Activadores transcripcionales


Los activadores son la proteínas que se van a unir a los elementos distales (SDE y potenciadores) para activar la transcripción. Son específicos de unos pocos promotores —por lo que no estarán en todos los tipos celulares—, reconocen entre 6 y 14 pb en el promotor y suelen tener dos dominios estructurales:
  • El dominio de unión a DNA (DNA binding domain) , que consta de 60 a 100 aminoácidos consecutivos.  
  • El dominio de activación de la transcripción que consta de 30 a 100 aminoácidos que no tienen por qué ser consecutivos. 
 

 La presencia de estos dominios las convierte en proteínas modulares en las que el dominio de unión y el de activación pueden funcionar independientemente.

2.- Coactivadores y correpresores
 
Se denomina coactivador si ayuda a activar la transcripción. Un mismo coactivador puede recibir señales de distintos activadores para transmitirlos hacia el complejo del promotor basal.
Se denomina correpresor si ayuda a inactivar el promotor. Los correpresores pueden tener actividad desacetilasa, con lo que hace que el DNA se una con más firmeza a los nucleosomas, inactivando el promotor porque no puede ser reconocido por los factores generales de transcripción. Entre los más conocidos podemos encontrar SMRT (correpresor del receptor de hormonas tiroideas) y N-Cor (correpresor del receptor hormonal nuclear), formados por un único péptido.


 

 3.- Transactivadores

 
 
Son aquellos que directamente ejercen su acción interaccionando con el complejo de iniciación formado en el promtor basal, bien sobre la propia polimerasa o, más normalmente, sobre una de las TAF o de los TFII, para activar o reprimir la transcripción, puesto que no son actividades exclulyentes.

Potenciadores

 Un potenciador o región amplificadora es una secuencia específica de ADN que es reconocida por un activador transcripcional. El activador es una proteína que puede unirse a la secuencia amplificadora del ADN e incrementa la cantidad de ARN sintetizado desde un gen específico. Los amplificadores se asocian con el promotor de un gen. El promotor es una secuencia del ADN reconocida por la ARN-polimerasa como el lugar correcto para el comienzo de la síntesis de ARN. La región amplificadora o potenciador puede estar separada del promotor por cientos, o incluso varios miles, de pares de bases y aun así unirse a los activadores incrementando la síntesis de ARN desde un promotor.
Las proteínas que reconocen a los potenciadores o lugares de amplificación generalmente se unen a la secuencia del ADN en el surco mayor con uno de los diversos motivos de unión al ADN conservados evolutivamente, tales como los dedos de zinc, cremallera de leucina, homeodominio o hélice-giro-hélice.

 

 Silenciamiento de genes 



El silenciamiento de un gen puede ocurrir por:
  • la inactivación por interacción con un regulador
  • el silenciamiento génico postranscripcional (PTGS, también denominada cosupresión o extinción génica)
  • la metilación del DNA en vertebrados (directamente ligada al superenrollamiento y al silenciamiento).
 

 

 Inactivación mediante una proteína reguladora

Se consigue uniendo una proteína reguladora a cualquiera de los distintos elementos que forman los promotores. 

Los que reconocen los elementos distales
 
• el silenciador específico de tejido (tse): se encarga de silenciar en cualquier célula los genes que son específicos de células hepáticas
• las hormonas esteroideas comentadas anteriormente
• el gen Pit-1
 
Los que reconocen los elementos proximales
 
• la proteína CDPC: recibe el nombre de «desplazamiento de CAAT» porque impide que la caja CAAT sea reconocida por sus proteínas específicas 

Los que reconocen el promotor basal
 
• el represor global Dr1/DRAP1: es un heterodímero que se une a TBP para evitar que interactúe con TFIIB

 PTGS: silenciamiento génico postranscripcional 

 Ocurre en el núcleo de la célula. Mediante el TGS se inhibe la síntesis de ARNm, es decir, no ocurre la transcripción. En este caso, los genes están silenciados por modificaciones a nivel de ADN, que implican su metilación (adición de un grupo metilo -CH3 a una molécula) o remodelamiento. Se propone que el incremento de metilación del ADN induce, posiblemente, la formación de heterocromatina, es decir, zonas de ADN  de alta densidad que impiden el acceso de la “maquinaria transcripcional” y que por ende los genes no se expresan.
En cambio, en el Silenciamiento Génico Postranscripcional (PTGS por su traducción en ingles “Post-Transcriptional Gene Silencing”), sí hay transcripción del gen silenciado. Lo que ocurre es que el ARN mensajero sintetizado es degradado de forma específica, en función de su secuencia. En este caso tampoco habrá síntesis proteica del gen que esta siendo “silenciado”.
Las primeras investigaciones en el área proponían que el TGS y el PTGS eran fenómenos independientes. Sin embargo, se encontraron mas tarde evidencias en algunos virus y transgenes que inducían ambos procesos, sugiriendo que se trata de dos mecanismos alternativos pero no excluyentes de regulación de la expresión génica


 

 
Desempeña un papel fundamental en varios procesos celulares:
  • Defensa contra la invasión de ácidos nucleicos intrusos (normalmente virus)
  • Integridad del genoma, y aque reprime la transposición de los elementos móviles
  • Destrucción de mRNA aberrantes que generarían desconcierto intracelular
  • Mantenimiento de las zonas superenrolladas (heterocromatina) del genoma (véase más adelante en el silenciamiento por metilación).

Silenciamiento por metilación

Una propiedad muy importante del silenciamiento por metilación es que es reversible: se ha comprobado que los promotores que han sido silenciados por metilación pueden reactivarse si se des-metila esa región. Un mecanismo posible para explicar esta reactivación es la pérdida de la metilación durante la replicación: esto sucedería si ciertos factores de transcripción ó activadores nucleares consiguieran unirse a sus promotores inmediatamente después de la replicación y antes de que actúe la DNMT1 de mantenimiento en los sitios hemi-metilados. Una vez que se estabiliza el complejo basal de transcripción sobre esa región, éste atraería algunos componentes con actividad HAT, que a su vez actuarían manteniendo la cromatina abierta y permitiendo la transcripción. Esto, además, impediría la acción de la DNMT1 y terminaría por eliminar la metilación en esa región tras varios ciclos de replicación. Este mecanismo se conoce como des-metilación pasiva. Otro mecanismo alternativo para explicar la re-expresión de genes silenciados por metilación, sobre todo en células diferenciadas que ya no se replican, es la desmetilación activa, aunque todavía no se ha aislado de modo concluyente ninguna des-metilasa de ADN. Estudios recientes han demostrado que una proteína llamada TET1 tiene actividad 5-metilcitosina(5mC)-hidroxilasa, convirtiendo las 5mC en 5-hidroxi-mC en células de mamíferos. Estas 5-hidroxi-mC son después desaminadas a 5-hidroxi-mU por unas desaminasas llamadas AID o APOBEC, y los 5-hidroxi-mU son convertidos en citosinas por el sistema de reparación BER (que se estudiará en detalle en el Tema 3) a través de una ADN-glicosilasa llamada TDG.



 



 BIBLIOGRAFIA

 




















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